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生物仿生原理与应用

研究亮点:
 
生物仿生原理与应用
 
   生物仿生乃研究生物体的特殊功能及与材料构造的关系,以及设计与制造具有物殊功能的材料。我们的研究主要集中在抗冻蛋白,生物矿化机制,仿生结构色,结构色,组织结构仿真与组织工程等方面的研究。
 
A:抗冻蛋白与抗冻机制
   某些生物中,存在着某种具有抗冻功能的蛋白(见图1A)。这些蛋白的抗冻机制,对干细胞的保存,食品保鲜,气候,建筑与航空器结构抗冻,癌症治疗等有着深刻的影响。冻伤是由于水的结冰对细胞造成了影响。抗冻的目的是为了阻止结冰。我们发展了三明治显微结冰技术(图1B(a)),对微纳米级小水滴进行了深刻的研究。我们的结果首次指出,水结晶真正的均相成核是不存在的。结冰必须由水中的水纳米级颗粒的引发,抗抗冻蛋白抗冻机理是由于抗冻蛋白对纳米颗粒界面阻隔结冻引起的。中子衍射实验验证了以上的结果。该结果为仿生结构抗冻指明了方向。
图1. (A) 各种鱼的抗冻蛋白。(B) (a)三明治显微结冰显微技术;(b) 结冰前小水滴;(c) 结冰后小水滴。由Nature Physics Portal and Nature Materials Update (July 18, 2002) and MRS Bulletin (E.A. Shack, MRS Bulletin 27, 586 (2002) 等专题报导。



B:生物仿生矿化机制
   在生物质或生物体的作用下,无机结晶结构与性能的关系以及形成机制对超性能材料及人造硬组织的设计、制造, 以及相关疾病具有重大影响,如蛀牙,骨格再造骨质疏松的治疗。在生物矿化的机制方面,我们提出了生物矿化多晶结构的形成及调控原理:结晶学失配成核自组装(crystallographic mismatch nucleation mediated assembly)和过饱和度驱动界面失配(supersaturation driven interfacial structural mismatch) 原理。据此,我们通过纳米结构构筑制造出一些高性能材料 (超坚硬和弹性)。
图2. (A) 在生物质的作用下,碳酸钙能形成各种不形态的贝壳。由于微纳米晶的有序排列,有些贝壳的强度更是碳酸钙单晶3000倍。模仿其结构,能为设计制造超强材料指明方向。(B) 我们发现生物矿化过程中,微涡流对有序硬组织结构的形成有关系重大。在微重或失重条件下,微涡流的缺失造成了骨结构修复的困难。 这是失重引起的骨质疏松的原因。由Nature Science Update (http://www.nature.com/nsu/011115/011115-3.html).等专题报导。
图3. 仿生骨再造。以生物材料为基础材料,通过生物仿生技术制造生物医用材料。如此蚕丝为生物材料,具有很好的生物相容性,以及可控的降解速度,可用于制造组织工程支架。由于设计,模仿骨的多级微纳米多孔多级结构,其组织工程支架生物医学活性提高了一倍。


C:仿生结构色
   结构色染色-仿蝴蝶翅膀与孔雀羽毛的结构色,该颜色由重复周期决定,无染料,不褪色,且多重反射能使其反射可见光之外,兼有抗紫外与屏蔽红外的功能。通过仿生形成的结构色,不变色、无污染,节约水资源,为下一代的“绿色”着色技术。
图4. 通过模拟蝴蝶翅膀与孔雀羽毛的光子晶体结构,在织物表面实现结构色。该技术报导之后,已被几十家平面媒体与网站大量报导。 


代表性著作与论文:
  1. Bioinspiration: from Nano to Micro Scales, edited by X.Y. Liu, (Springer, New York, 2012). ISBN-10: 1461453038; ISBN-13: 978-1461453031. 
  2. X.Y. Liu, “Effect of Microgravity on Ca Mineral Crystallization and Implications for Osteoporosis in Space” Appl. Phys. Lett. 79, 3539-3542 (2001). Highlighted by Nature Science Update (http://www.nature.com/nsu/011115/011115-3.html).
  3. X.Y. Liu, S.W. Lim, “Templating and Supersaturation Driven Anti-Templating: Principles of Biominerals Architecture”, J. Am. Chem. Soc. 125,888-995 (2003).
  4. Huaidong Jiang, and X. Y. Liu, “Principles of mimicking and engineering the self-organized structure of hard tissues”, J. Biological Chem. 279, 41286-41293 (2004).
  5. N. Du, and X.Y. Liu, “Controlled ice nucleation in microsized water droplet”, Appl. Phys. Lett. 81, 445-447 (2002). Highlighted by Nature Physics Portal and Nature Materials Update (July 18, 2002) and MRS Bulletin (E.A. Shack, MRS Bulletin 27, 586 (2002)).
  6. Ning Du, X.Y. Liu, and C.L. Hew, “Ice Nucleation Inhibition: Mechanism of Antifreeze by Antifreeze Protein”, J. Biological Chem. 278,  36000-36004 (2003). 
  7. X.Y. Liu, and N. Du: “Zero-sized effect of nano-particles and inverse homogeneous-like nucleation: principles of freezing and antifreeze”,  J. Biological Chem.279, 6124–6131 (2004).
  8. C. Strom, X.Y. Liu* and Z.C. Jia, “Ice surface reconstruction as AFP-induced morphological modification mechanism", J. Am. Chem. Soc., 127, 428-440 (2005).
  9. X.Y. Liu*, E.S Boek, W.J. Briels and P. BENNEMA: "Prediction of growth morphology of crystals based on interfacial structure analysis", Nature 374, 342-345 (1995).
  10. X.Y. Liu*, S.W. Lim, “Templating and Supersaturation Driven Anti-Templating: Principles of Biominerals Architecture”, J. Am. Chem. Soc. 125,888-995 (2003).
  11. C. Strom, X.Y. Liu* and Z.C. Jia, “Ice surface reconstruction as AFP-induced morphological modification mechanism", J. Am. Chem. Soc., 127, 428-440 (2005).
  12. Tian Hui Zhang, X. Y. Liu*, "How Does Transient Amorphous Precursor Template Crystallization", J. Am. Chem. Soc. 129, 13520-13526 (2007).
  13. Jiahai Shi, Shixiong Lua, Ning Du, Xiang Yang Liu, Jianxing Song: "Identification, recombinant production and structural characterization of four silk proteins from the Asiatic honeybee Apis cerana", Biomaterials 29, 2820-2828 (2008).
  14. Haihua Pan, Xiang Yang Liu*, Ruikang Tang  and Hongyao Xu, “Mystery of the Transformation from Amorphous Calcium Phosphate to Hydroxyapatite”, Chem. Comm. 46,  7415 – 7417(2010).
  15. X. D. Zhao, H. M. Fan , J. Luo, X. Y. Liu*, J, Ding, B. S. Zou, Y. P. Feng, "Electrically Adjustable, Super Adhesive Force of Superhydrophobic Aligned MnO2 Nanotube Membrane", Adv. Fun. Mat., 21, 184-190 (2011).
  16. Natalia C. Tansil, Yang Li, Choon Peng Teng, Shuangyuan Zhang, Khin Yin Win, Xing Chen, Xiang Yang Liu, and Ming-Yong Han*, “Intrinsically Colored and Luminescent Silk”, Adv. Mat. 23, 1463–1466 (2011). (Highlighted by Nature Chemistry, Nature Asia Materials,  Materials Today, Chemical & Engineering News, Chemistry World, Scientific American, New Scientist, RSC Publishing), 
  17. Natalia C. Tansil, Yang Li, Leng Duei Koh, Teng Choon Peng, Khin Yin Win, Xiang Yang Liu, Ming-Yong Han, “The use of molecular fluorescent markers to monitor absorption and distribution of xenobiotics in a silkworm model”, Biomaterials 32, 9576-9583 (2011). 
  18. Zhi Lin , Qinqiu Deng , Xiang Yang Liu , and Daiwen Yang, "Engineered Large Spider Eggcase Silk Protein for Strong Artificial Fibers", Adv. Mat. 2012, (DOI: 10.1002/adma.201204357).
  19. Hui Wang, Xiang Yang Liu*, Yon Jin Chuah, James C. H. Goh, Jing Liang Li, Hongyao Xu, "Design and engineering of silk fibroin scaffolds with biomimetic hierarchical structures",  Chem. Comm. 49, 2013 (1431-1433).
  20. Ying Ying Diao, Xiang Yang Liu*, Guoyang William Toh, Lei Shi and Jian Zi, "Multiple Structural Coloring of  Silk Fibroin Photonic Crystals and  Humidity Responsive Color Sensing", Adv. Func. Mat. 2013, (DOI: 10.1002/adfm.201203672).

生物大分子自组装机制与功能化
 
蛋白质结晶
   蛋白质晶体对测量蛋白质多级结构的测定至关重要,对药物计设也是必不可缺。由于在许多情况下,蛋白蛋不易结晶,预测蛋白质结晶条件变得极其重要。我们通过测量不同溶度蛋白质溶液表面张力随时间的变,可得到蛋白质晶体的溶解度,测算蛋白质结晶的“窗口”,从而迅速找到蛋白质结晶的合适的生长条件。

图1.鸡蛋蛋白的结晶“窗口”。
 
(B) 蜘蛛丝、蚕丝结构与性能的关系
图2. 蜘蛛丝的性能。
蜘蛛丝是最坚固的纤维之一。有人做估算,一股铅笔粗细的蜘蛛丝,能刹住一架正在飞行中的波音747飞机。另根据我们测定,蜘蛛丝受到冲击时,能吸收巨大冲击的能量,而且不产生巨大的反冲力。因此,蜘蛛丝是最好的能量吸收材料。蜘蛛丝在遇水之时,会产生超收缩,具有很好的自恢复功能,被认为是制造人造肌腱的优良材料。除此之外,蜘蛛丝蚕丝具有很好的生物相容性,为优秀生物医用材科。目前,蚕丝正被应用于研制生物医用支架,缝合线,人造皮肤。我们的研究表明,蜘蛛丝蚕丝是由20~30纳米丝原纤组成。原纤内则是由beta 纳米晶体与分子链组成的纳米晶体网络。蜘蛛丝的高晶粒密度,良好的晶有序度,是其高強度的结构成因。除此之外,其独有的分子内 beta 折叠结构,是其延长性与吸能特性的主要因素之一。

图4 .(A) 通过双光子荧光分子与丝蛋白分子的基团(胺基)的分子识别,将双光子荧光分子组装到蚕丝上,使其成为能发双光子荧光的蚕丝。(B) 通过喂食,直接将荧光分子在蚕体内组装,使得蚕直接吐出荧光丝。
   由于蜘蛛丝蚕丝的优良的机械性能与生物相容性,在各领域,特別是生物医药领,具有广泛的应用。为了进一步提升其性能,拓宽其应用范围,我们采取分子识别与组装的方式,将蚕丝蜘蛛丝功能化。图4两个例子为分子组装荧光丝。

代表性著作与论文:
  1. Soft Fibrillar Materials: Fabrication and Applications, edited by XY Liu and JL Li, (Viley-VCH, Berlin, 2013). ISBN-10: 352733162X ; ISBN-13: 978-3527331628 
  2. Y. W. Jia and Xiang-Yang Liu*, “From Surface Self-assembly to Crystallization: Prediction of Protein Crystallization Conditions”, J. Phys. Chem. B110, 6949-6955 (Mar, 2006). 
  3. Lei Wang, X.Y. Liu*, “Kinetic Analysis of Protein Nucleation in Gel Matrix” Biophys. J. 95, 5931-5940 (2008). 
  4. Ning Du, Xiang Yang Liu*, Janaky Narayanan, Lian Li, Matthew Lek Min Lim, Daiqin Li, ”Design of Superior Spider Silk: from Nanostructure to Mechanical Properties”,  Biophys. J. 91, 4528–4535 (2006).
  5. Xiang Wu, Xiang-Yang Liu, Ning Du, Gangqin Xu, and Baowen Li, “Unraveled Mechanism in Silk Engineering: Fast Reeling Induced Silk Toughening”, Appl. Phys. Lett., 093703 (2009).
  6. Ning Du, Zhen Yang, Xiang Yang Liu*, Yang Li, Hong Yao Xu, "Structural Origin of Strain-Hardening of Spider Silk", Adv. Fun. Mat., 21, 772-778 (2011).
  7. Natalia C. Tansil, Yang Li, Choon Peng Teng, Shuangyuan Zhang, Khin Yin Win, Xing Chen, Xiang Yang Liu, and Ming-Yong Han*, “Intrinsically Colored and Luminescent Silk”, Adv. Mat. 23, 1463–1466 (2011). 
  8. Natalia C. Tansil, Yang Li, Leng Duei Koh, Teng Choon Peng, Khin Yin Win, Xiang Yang Liu, Ming-Yong Han, “The use of molecular fluorescent markers to monitor absorption and distribution of xenobiotics in a silkworm model”, Biomaterials 32, 9576-9583 (2011, Dec).
  9. Naibo Lin, X. Y. Liu,* Ying Ying Diao, Hongyao Xu,  Chunyan Chen, Xinhua Ouyang, Hongzhi Yang, and Wei Ji, “Switching on Fluorescent Emission by Molecular Recognition and Aggregation Dissociation”, Adv. Fun. Mat. 22, 361-368 (2012).
  10. Jiahai Shi, Shixiong Lua, Ning Du, Xiang Yang Liu, Jianxing Song: "Identification, recombinant production and structural characterization of four silk proteins from the Asiatic honeybee Apis cerana", Biomaterials 29, 2820-2828 (2008).
  11. Zhi Lin , Qinqiu Deng , Xiang Yang Liu , and Daiwen Yang, "Engineered Large Spider Eggcase Silk Protein for Strong Artificial Fibers", Adv. Mat. 2012, (DOI: 10.1002/adma.201204357).

 
软物质设计与组装
   现代科学技术的进步很大程度上取决于材料科学的发展。因此,材料科学已成为横跨物理、化学、生物、工程等多学科的最令人兴奋的研究领域之一。对于解决人们日益关注的环境和气候变化问题,发展“可持续材料”已成为愈发急迫的任务。软物质涵盖液晶、胶体、高分子、泡沫、凝胶、颗粒物质和多种生物材料等,在今天的科学技术中正发挥着愈发重要的作用。由于其性能优异、重量轻、功能多等特点,软材料正逐渐取代许多传统领域中的“硬材料”。软材料和生物材料有着千丝万缕的联系。材料功能化的重要方法论是:通过仿生手段对合成或天然材料进行设计、制造和优化。我们在软物质特别是带有晶体网络的软物质的形成机制,软物质的结构设计、组装等方面取得了重要进展。
图1. 各种软物质及相应的网络。
 
(A)软物质的形成机制
   软物质的网结构决定了软物质的流变性质等各种性质。网络由纤维或其它“颗粒”联系而成。晶体网络的形成,是通过“节点”而产生。有图2所示的三种形式“节点”形式 。其中“节点”的产生机制,如图3所示。(a) 通过尖端结晶学失配成核,产生尖端分叉;(b) 通过侧面结晶学失配成核,产生侧面分叉;(c)通过聚合物分子链间结晶,产生分子链间融合。
图2. 各种网络及相应的软物质。
图3.  三种“节点”的产生机制:(a) 通过尖端结晶学失配成核,产生尖端分叉;(b) 通过侧面结晶学失配成核,产生侧面分叉;(c)通过聚合物分子链间结晶,产生分子链间融合。
 
   为了对网络进行微纳米构筑,我们可通过控制热力学驱动力,添加分叉促进剂,引入超声波等形式来调节网络节点的形成,以及网格的大小。以此实现网络构筑及微纳米结构的调控。
图4.  通过分子“裁剪”来构建纳米网络。 图示(左)及例子(右)。
 
具有网络结构的软材料,具有广泛的应用。由于网络内,可装各种不同类型大小的分子,使之能进行分子筛选,药物输运。网络网格可装纳米颗粒,可作为纳米笼子合成并储存纳米粒子。
图5.  软物质的网络作为纳米笼子,在水溶液中合成纳米颗粒。通过纳米笼子的网格大小来控制纳米颗粒大小。
 
 
代表性著作与论文:
  1. Soft Fibrillar Materials: Fabrication and Applications, edited by XY Liu and JL Li, (Viley-VCH, Berlin, 2013). ISBN-10: 352733162X ; ISBN-13: 978-3527331628 
  2. A.P.H.J. Schenning, F.B.G. Benneker, H.P.M. Geurts, X.Y. Liu*, R.J.M. Nolte*, “A facile method for the construction of porphyrins wheels”, J. Am. Chem.Soc. 118, 8549 (1996). 
  3. X.Y. Liu*, and P.D. Sawant, “Mechanism of the formation of self-organized micro-structure in functional materials”, Adv. Materials 14, 421-426 (2002).
  4. X.Y. Liu*, and P.D. Sawant, “Micro/Nanoengineering of Self-Organized Three-Dimensional Fibrous Structure of Functional Materials”, Angew. Chemie Int. Ed. 41, 3641-3645 (2002). 
  5. X.Y. Liu*, P.D. Sawant, Wee Beng Tan,  I. B. M. Noor, C. Pramesti, and B. H. Chen, “Creating New Supramolecular Materials by Architecture of Three-Dimensional Nano Crystal Fiber Networks”, J. Am. Chem. Soc., 124, 15055-15063 (2002).
  6. P. D. Sawant, and X.Y. Liu*, “Formation and Novel Thermo-mechanical Processing of Biocompatible Soft Materials”, Chemistry of Materials 14,  3793-3798 (2002).
  7. Jing Liang Li, X.Y. Liu*, Christina Strom, and J. Y. Xiong, “Engineering of a Supramolecular Functional Material by Architecture of the Micro/nano Structure of Fiber Network”, Adv. Mat. 18, 2574–2578 (2006). 
  8. Haibing Xia, X.Y. Liu*, Keqin Zhang, “Nano Architecture by molecular structure-directing agent”, Chemistry of Materials 20, 2432-2434 (2008). 
  9. Tian Hui Zhang and Xiang Yang Liu*, "Nucleation: What Happens at the Initial Stage?", Angew. Chemie Int. Ed. 48, 1308-1312 (2009).
  10. Shaokun Tang, Xiang Yang Liu,* and Christina S. Strom, "Producing Supramolecular Functional Materials Based on Fiber Network Reconstruction", Adv. Fun. Mat. 19, 1-8 (2009).
  11. Jing-Liang Li and Xiang Yang Liu*, "Architecture of Supramolecular Soft Functional Materials: from Understanding to Micro/nano Engineering" (Feature Article), Adv. Fun. Mat., 20, 3196-3216 (2010). (Highlighted as the Frontispiece).
  12. Bing Yuan, Jing-Liang Li, Xiang Yang Liu*, Yu-Qiang M and Hong-Yao Xu, “Critical Behavior of Confined Supramolecular Soft Materials in Microscopic Scale”, Chem. Comm. 47, 2793–2795(2011). (Highlighted by RSC publishing: http://blogs.rsc.org/cc/2011/02/23/confining-supramolecular-soft-materials/).
  13. Zhengquan Yan,  Hongyao Xu, Shanyi Guang, Xian Zhao, Weiliu Fan, and Xiang Yang Liu*, “A convenient organic-inorganic hybrid approach toward highly stable squaraine dyes with lessened H-aggregation”, Adv. Fun. Mat. 22, 345-352 (2012).
  14. Jing-Liang Li, Xiang Yang Liu*, Xun-Gai Wang and Rong-Yao Wang, “Controlling Nanoparticle Formation via Sizable Cages of Supramolecular Soft Materials”,  Langmuir 27, 7820–7827 (2011).

晶体生长机制与控制
 
   晶体作为材料存在的一种形态,在多领域起着十分重要的作用。金属、半导体等在常温常压下多以晶体的形式存在。功能晶体是功能材料中的重要组成部分,控制其尺寸与品质是制成器件的关键一环。准确测量蛋白质空间结构,了解其生物功能以及药物设计的重要环节。药物晶体的品质,形貌及尺寸与药物的药效直接相关。在工业生产上,工业结晶是一十分重要的纯化、分离手段。如何控制结晶的形状、大小与分离纯化效率直接相关。解决上述问题,首先应解决晶体生长过程及其控制机理。晶体生长包括了成核与生长两个步骤。此外,晶体结晶的另一个主要方向是形貌与尺寸分布的控制及机理。我们在以上各方向都获得了世界领先的成果。
 
(A) 成核机制
 
   成核是结晶的第一步,它决定了晶体生长是否能发生,晶体与衬底的结构配适,晶粒大及小分布等。从降雨到骨骼的形成,从纳米颗粒到北极冰山的形成,都与成核息息相关。自从Gibbs二百多年前发现成核现象,人们发展了许多成核理论。尽管如此,有关成核过程的直接观测的证据还从未从实验得到。我们以电场控制胶体小球二维晶体结晶体系,有史第一次定量地获得了成核动力学的完整成核图像与动力学数据,并证实了理论模型。
图1. 电场控制胶体小球二维成核结晶。(A) 实验装置。(B) 不同大小 成核团蔟的分布及随时间的变化。(C) 在形成稳定核之前,成核团蔟的涨落。黄色圆圈部分生长,红圆圈部分生长后又消亡。
 
 
(B) 晶体界面与生长机制
 
   晶体生长发生在固液界面。界面的构型与粗糙度直接决定了晶面生长的模式(平坦或粗糙化生长)。从计算机模拟发现晶面粗糙化现象,我们第一次从实验上精确地测定了(石蜡)晶体的粗糙化转变温度(±0.01K),第一次为该现象提供了实验证据 (图2a,b)。晶体生长机制方面,我们第一次从理论上提出了小固体颗粒的界面吸附,对晶体生长的促进作用(异相二维成核生生长机制)以及在人体内生物矿化的必要性。并通过微重力实验对模型进行了定量验证。
图2. 晶体界面粗糙化转变。(A) 晶体界面平坦与粗糙示意图。 (B)不同温度下,石蜡晶体形貌; (C) 生长中的萘晶体。在晶体生长面与固体颗粒接触,由于二维异相成核生长产生更快的生员速率,使接触点的生长速率加快。这就造成晶面突出部的形成。
 
  
(C) 晶体形貌
 
   晶体形貌与晶体的稳定性,溶解度,结晶分离效率,药物医学效能及释放等直接相关。对晶体生长形貌的预测通常应用的理论以Bravais-Friedel-Donnay-Harker law与PBC理论为主,研究的思路主要从晶体内部结构出发。我们首先通过分子动力学计算机模拟晶体界面结构,通过固液界面结构分析,将固相与液相对晶面生长动力学的影响进行综合考虑,从而准确地预测晶体形貌。该工作被国际同行视为在材料科学方面,具有里程碑的意义。

图3. (A) 分子动学计算机模拟尿素晶体 (001)与(110) 固液界面结构。 (B) 通过对尿素晶体在不同界面的不同取向分布,取得分子在界面上,进入晶体取需跨越的势垒。 (C) (a) 由我们模型预测的尿素晶体生长习性; (b)由传统PBC理论预测的习性。(D) 从水溶液中生长出的尿素晶体的习性。与(C)(a)所示完全一致。
 
 
 (D) 结晶动力学的实验模拟

 
计算机模拟通结晶动力学,是通过计算机模拟的理想体系,对晶体生长的过程进行再现以及定性、定量研究。然而,由于计算能力的限制,计算机模拟结晶动力学往得到过于简化的图形与结果,与真实性动力学过程有较大差距。由我们发展起来的通过胶体小球模拟“原子”或“分子”的结晶过程的定量实验模拟方法,已成为独立于计算机模拟之外,另一种全新的结晶动力学实验模拟手段。在该体系中,小球的相互作用力,除了通过了pH值、离子强度等进行调节,还能通过电场强度,频率等进行有效地调控。由于显微镜就能对单个粒子进行有效的跟踪、录像, 加以图像处理就能成核,生长,台阶,缺陷等重要的结晶动力学过程进行有效分析。为此, 我们对多步成核结晶,界面及台阶动力学及界面粗糙化转变,缺陷形成与迁移动学等都到了全新的结果与认识,这些结果改写了许多有关晶体结晶的相关理论。 


图4. (A) 胶体小球在电场的作用下,表现出来的丰富相特性。 (B) 电场调控的胶体小球结晶实验模拟体系已经用于研究成核,生长,台阶运动,缺陷产生与迁移等重要的结晶动力学过程。 

代表性著作与论文:
  1. Nanoscale Structure and Assembly at Solid-Fluid Interfaces Vol. I, edited by X.Y. Liu, and James J. De Yoreo, (Springer, London, 2004).
  2. Nanoscale Structure and Assembly at Solid-Fluid Interfaces Vol. II, edited by X.Y. Liu, and James J. De Yoreo, (Springer, London, 2004).
  3. X.Y. Liu*, P. Bennema and J.P. van der Eerden: "The rough-flat-rough transition at crystal surfaces", Nature 356, 778 (1992).
  4. X.Y. Liu*, E.S Boek, W.J. Briels and P. Bennema: "Prediction of growth morphology of crystals based on interfacial structure analysis", Nature 374, 342-345 (1995).
  5. X.Y. Liu*, P. van Hoof and P. BENNEMA: "Surface roughening of n‑alkane crystals: solvent dependent critical behavior", Phys. Rev. Lett. 71, 109 (1993).
  6. A.P.H.J. Schenning, F.B.G. Benneker, H.P.M. Geurts, X.Y. Liu*, R.J.M. Nolte*, “A facile method for the construction of porphyrins wheels”, J. Am. Chem.Soc. 118, 8549 (1996). 
  7. X.Y. Liu, “Effect of Microgravity on Ca Mineral Crystallization and Implications for Osteoporosis in Space” Appl. Phys. Lett. 79, 3539-3542 (2001). Highlighted by Nature Science Update (Nov 12, 2001).
  8. X.Y. Liu, K. Maiwa and K. Tsukamoto, “Two-dimensional heterogeneous nucleation and the growth kinetics”, J. Chem. Phys. 106, 1870 (1997).
  9. Ke-Qin Zhang and Xiang Y. Liu, “Controlled formation of colloidal structures by an alternating electric field and its mechanisms”, J. Chem. Phys. 130, 184901-7(2009).
  10. N. Du, and X.Y. Liu, “Controlled ice nucleation in microsized water droplet”, Appl. Phys. Lett. 81, 445-447 (2002). Highlighted by Nature Physics Portal and Nature Materials Update (July 18, 2002) and MRS Bulletin (E.A. Shack, MRS Bulletin 27, 586 (2002)).
  11. X.Y. Liu*, S.W. Lim, “Templating and Supersaturation Driven Anti-Templating: Principles of Biominerals Architecture”, J. Am. Chem. Soc. 125,888-995 (2003).
  12. K.-Q. Zhang and X. Y. Liu*, “In situ observation of colloidal monolayer nucleation driven by an alternating electric field”, Nature 429, 739-742 (2004).
  13. C. Strom, X.Y. Liu* and Z.C. Jia, “Ice surface reconstruction as AFP-induced morphological modification mechanism", J. Am. Chem. Soc., 127, 428-440 (2005).
  14. Keqin Zhang and X. Y. Liu*, “Two scenarios of the colloidal phase transitions”, Phys. Rev. Lett. 96, 105701-105704 (2006). 
  15. Tian Hui Zhang, X. Y. Liu*, "How Does Transient Amorphous Precursor Template Crystallization", J. Am. Chem. Soc. 129, 13520-13526 (2007).
  16. Tian Hui Zhang and Xiang Yang Liu*, "Nucleation: What Happens at the Initial Stage?", Angew. Chemie Int. Ed. 48, 1308-1312 (2009).
  17. Ying Ying Diao and X. Y. Liu*, “Colloidal Crystallization: Experimental Modeling of General Crystallization and Biomimicking of Structural Color”, Adv. Func. Mat. (Feature article) 22, 1354–1375 (2012).

聚合物刷
聚合物链通过末端吸附在基面上形成了聚合物刷,见图1。聚合物刷可用来涂料技术形成非粘性和粘性表面,也可应用于防止纳米颗粒凝结。如今聚合物刷的应用更有广泛,如应用于纳米传感器,生物界面和生物电子等多个领域。
  早期,由Alexander和deGennes提出相关长度和标度的概念,对聚合物刷的标度行为做了一定程度的研究。为了对聚合物刷的各种性质进一步展开研究,一些比较好的理论也逐步建立起来,如自洽理论。近来,Biesheuvel提出了一种改进的SCF模型,通过该模型,对聚合物刷的研究结果与我们通过分子动力学模拟得到的结果吻合的很好。
  在现代纳米技术里,通过物质的极端性质来开发新型的功能材料已经成为一个很重要的议题。功能型界面通过一种可逆转的交换机制来适应外界环境这个现象越来越被人们所关注。我们提出了另外一种方法来实现聚合物刷的“交换开关”性质。均聚合物刷以高密度吸附在基面上,它的末端单体用具有不同功能的结构团或者纳米颗粒取代,末端单体可从刷子的下面游到刷子的顶部,或者从刷子的顶部下沉到刷子的底部。这个过程可通过改变溶液的温度重复实现,见图2。如果在分子刷中加入磁性纳米颗粒,见图3,在磁场的作用下磁性颗粒受力在刷子内外交换,改变界面的磁性或者光学性质,从而可以得到快速交换的聚合物膜层。
  此外,还可以考虑更加复杂的聚合物刷,例如聚合物刷由两种对溶液性质反应相反的组分构成,或者线性高分子替换为星形高分子,结果将更为复杂,见图4.
代表性文献
 
  1. Macromolecules, 2010, 43 , 7845 
  2. Macromolecules, 2011, 44, 3109
  3. Macromolecules, 2011, 44 , 2393
  4. Macromolecules, 2012, 45, 8494 
  5. Macromolecules, 2013, 46, 124
 
 
细胞钙信号
钙信号终止机制
  钙信号是细胞内一种非常重要的离子信号,在几乎所有的细胞里,一种广泛的调控机制是钙离子随IP3R受体通道从内质网释放。钙离子经钙通道释放后会引起细胞内钙离子浓度的升高,形成空间局部事件钙泡或沿整个细胞扩散的整体事件钙波。我们构建了一个钙信号模型,为钙泡和钙波的持续时间相差较大的现象,提供了一种新的解释,即局域且短时的钙泡的终止动力学,主要是由高浓度的钙离子结合在钙通道的抑制位点所导致,而全局且长时的钙波的终止动力学,则主要是由IP3信号分子在钙通道上的去结合所导致。
  本研究首次从理论上阐明了内质网释放的钙信号存在两种不同的终止动力学,对实验上观察到的全局长时钙波和局域短时钙泡信号的不同持续时间进行了清楚的阐明。随后著名生物医学评论网站Faculty 1000评价我们该研究论文是“必读文章”。

钙信号理论模型中质量作用定律和细致平衡定理的失效问题
   早在1862年,挪威的数学教授Cato Maximillian Guldberg和化学教授Peter Waage通过实验研究,提出了质量作用定律。该定律的建立是化学研究的新起点, 是反应速率理论和化学平衡理论的核心。基于质量作用定律的细致平衡定理是化学热力学和化学反应动力学的另一个基本理论。
   我们研究了局域钙离子信号的释放和扩散动力学,指出集团化离子通道所释放的局域钙离子浓度分布极不均匀且非常陡峭,常用的反应物均匀混合假设不再成立,因此,生物化学中基本的质量作用定律和细致平衡定理都不能适用于局域钙信号的模型研究中。进一步我们在文中引入新方法,考虑多级钙离子浓度,成功解释相关的实验结果。著名生物医学评论网站Faculty 1000上,评论我们的研究论文是该研究领域必须阅读的一篇文章。
代表性文献:
  1. S Ruediger, P Jung and JW Shuai*, PLoS Computational Biology, 2012, 8, e1002485
  2. Ian Smith, JW Shuai and Ian Parker,Biophysical Journal,100 (2011) L37 
  3. S Rüdiger, J W Shuai* and IM Sokolov, Physical Review Letters, 2010, 105, 048103
  4. Ian F Smith*, Steven M Wiltgen, Jianwei Shuai and Ian Parker, Science Signaling, 2009, 2, ra77 
  5. Fang Wei and JW Shuai,Physical Biology,  8 (2011) 026009


神经元动力学
(A)生物分子通讯网络研究
  生物分子通信被认为是一个新兴的科学研究领域,它致力于在生物细胞分子水平上将人工生物纳米机器和自然生物分子通讯系统相结合。生物分子通讯是把生物分子作为信息的载体,负责发送信息的生物纳米机器首先在生物分子上对信息进行编码,并释放到生物环境中,然后这些分子在微米尺度环境中传播,到达负责接收信息的生物纳米机器,通过生物纳米机器和与这些带有信息的生物分子发生生化反应,从而达到对信息进行解码。
  当前的生物分子通信的研究仅限于几个生物纳米机器组成的小尺度网络,从研究到应用的挑战之一就是开发强大且可扩展的技术,以便建立一个有大量生物纳米机器组成的功能完善的网络。在我们的研究中,我们讨论一些可能的生物分子通讯的结构,功能,应用,设计,工程和物理模型,也讨论了可能的纳米生物网络机制和通讯协议。
(B) 胞外钾作用的神经元多稳态现象
  神经元的活动产生胞外钾积累,提高的胞外钾离子浓度使放电活动更加剧烈。但是,目前对胞外钾的了解及其有限,我们应用模型讨论了胞外钾离子浓度动力学对神经元电行为的作用。 我们研究表明变化快迅的钾离子电流和变化相对缓慢的钠钾泵、神经胶质细胞钾摄取,胞外钾扩散共同作用于稳定态的钾离子浓度,这一竞争结果部分地决定神经元系统电活动的放电模式。
  我们发现,对应不同的去极化电流强度,神经元产生各种模式的振荡行为,这包括单峰放电,双峰放电,三峰放电和圆形簇放电等模式,特别是我们发现胞外钾离子浓度的积累导致多种放电模式共存的多稳态现象,相反,若胞外钾离子浓度保持不变,则该多稳态现象消失。
代表性文献:
  1. Yandong Huang, Sten Ruediger, and Jianwei Shuai, , Physical Review E,87 (2013) 012716
  2. Yandong Huang, Sten Ruediger, and Jianwei Shuai, Physics Letters A, 377 (2013) 3223
  3. Tadashi Nakano, Michael J Moore, Fang Wei, Athanasios V Vasilakos and Jianwei Shuai, IEEE Transactions on Nanobioscience, 11 (2012) 135 
  4. Xing-Xing Wu and JW Shuai, Physical Review E, 85 (2012) 061911


液晶与生物大分子
(A) V-型液晶的双轴性
  V-型液晶双轴性是在许多实验中都被发现。本研究通过引进V-型液晶分子的非分角线上电偶极矩,来描述最具一般性的V-型液晶分子。Monte Carlo模拟表明,在电磁相互作用和各项异性相互作用下,非对称的电偶极矩,将鼓励系统以双轴相的形式出现,同时压制单轴相的区域,同时Laudau点变成了Laudau线,增加了从双轴相直接向各向同性相相变的可能性。
(B) 自行开发了一套全原子分子动力学软件
  蛋白质分子动力学模拟软件主要是国外开发的,如NAMD,AMBER,CHARMM,TINKER等,国内在这方面还几乎是空白。我们自行开发了一套全原子分子动力学软件。该软件采用CHARMM22/CMAP力场计算分子内原子相互作用,采用隐性溶剂描述蛋白与溶剂相互作用,运用朗之万方程描述原子的动力轨迹。该软件主要能完成如下功能:(1)蛋白质及含锌蛋白在正则和微正则系综下的动力学模拟;(2)蛋白质溶剂化自由能的计算;(3)蛋白质溶剂可及表面积的计算;(4)电极化力场的自洽求解。其优点是通过分子动力学模拟直接验证新的算法和参数的可靠性,我们能够直接运用该软件发展和改进新的分子力场,操作方便快捷。该软件已经申请软件著作权
 
(C) 锌与β-淀粉样蛋白相互作用的分子动力学研究
  -淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中的过度聚集是阿尔兹海默氏症(AD)发生的关键因素,而锌在Aβ聚集过程中扮演着重要的角色,我们模拟了锌与Aβ相互作用的分子动力学。为了精确描述锌结合位点的相互作用,我们在分子力场中考虑了锌诱导的两个量子效应,即诱导极化和电荷转移。为了描述锌离子的极化力对Aβ的全局性影响,我们发展了一个普适的多尺度诱导偶极子模型。
  基于我们开发的软件对锌与Aβ前16残基片段的复合物的模拟,指出锌的半径1.09Å比0.88Å更适合Aβ与锌的动力学模拟。结合锌的半径1.09Å、电子离域、诱导极化、和电荷转移,我们得到了与晶体结构一致的配位结构。我们也揭示了某些疏水残基由于锌诱导的极化力而能够处于分子内部。例如,第四号残基苯丙氨酸是一个可被极化的疏水残基,它在Aβ1-16中不参与疏水团簇。锌诱导该残基极化,并与之形成一定强度的极化吸引力,使该残基能够处在分子内部。
(D) DNA的构象转变的单分子研究
  DNA是生命中遗传信息的载体,其构象的稳定性与相互转变关系到遗传信息的妥善保存与正确表达。利用单分子操控技术,我们可以对DNA施加特定的拉力和扭转,以研究DNA的构象转变。由于单分子操控技术的独特的拉力控制能力,使得以前所不了解的DNA的构象转变得以被发现,例如DNA overstretching转变。通过对构象转变过程中的动力学特性的分析,以及不同的温度、盐浓度、序列、和连接的几何约束的不同条件的仔细研究,我们揭示了DNA的若干种不同的构象转变过程,精确的测量了构象转变过程中熵的变化。另外,其他特殊的DNA构象,如i-motif和G-quadruplex的折叠过程及其构象稳定性也可以用单分子操控的手段进行研究。
图4.单分子实验对 DNA 的构象转变的研究。(a) DNA overstretching 的过程中在不同的条件下可能出现的三种不同的构象转变:转变成单条单链DNA、DNA泡、新的双链构象S-DNA。(b) DNA 发生构象转变时的拉力对温度的依赖关系,从这个温度依赖关系中可以得到DNA构象转变时熵的变化。  (c) 单分子磁镊对 i-motif 结构的稳定性的研究的示意图,当足够的拉力施加到 i-motif 结构上时,它的折叠好结构能够被打开成单链DNA。(d) 随着拉力的线性增加,利用高精度磁镊技术,i-motif 打开的过程可以被直接观察到。
 
(E)力学感受蛋白的功能机制
  细胞在人体的各种不同组织中所处的力学环境是迥然不同的,例如骨骼是非常硬的,而脂肪和大脑是非常软的。实验发现相同的干细胞,在完全相同的生化条件下,只是细胞培养的基底的硬度不同就可以导致干细胞向不同的方向分化。相同的细胞在不同硬度的基底上的附着状态、运动特性也完全不同。细胞需要特定的机制来感受外界力学环境的不同。细胞是利用特定的力学感受蛋白来实现这种功能的。
  Filamin A、Talin都是这种力学感受蛋白,其功能机制可以通过单分子的手段来研究。蛋白质上拉力的变化会导致其结构的变化,进而影响其与其他分子的相互作用。通过这个机制,细胞把力学信号转化成化学信号,以指导细胞对力学环境产生响应。   
图2.力学感受蛋白 Filamin A 的单分子研究。(a) Filamin A 蛋白质在细胞中的分布与功能,它是重要的细胞骨架蛋白,负责铰链 actin 纤维细胞骨架,并把其连接到细胞膜上。(b) Filamin A 作为力学感受蛋白的功能示意图,在没有外力的作用下,Filamin A 处于较紧凑的构象,而它可以在一定的外加拉力作用下变成相对伸展的构象。不用的构象将影响其对特定的结合蛋白的结合强度。 (c) 单分子磁镊对 Filamin A 中重要的结构域 IgFLNa20-21 的的稳定性的研究的示意图。 (d) 利用磁镊对 IgFLNa20-21 进行反复拉伸的实验曲线,揭示了其在外力作用下的去折叠与折叠过程的迟滞特性。


代表性著作与论文:
  1. Yandong Huang and Jianwei Shuai, Induced dipoles incorportated into all-atom Zn protein simulation with multiscale modeling, The Journal of Physical Chemistry, 117 (2013) 6138-6148
  2. H. Chen, H. Fu, X. Zhu, P. Cong, F. Nakamura, and J. Yan, Biophys J 100, 517 (2011).
  3. H. Chen, X. Zhu, P. Cong, M. P. Sheetz, F. Nakamura, and J. Yan, Biophys J 101, 1231 (2011).
  4. H. Fu, H. Chen, X. Zhang, Y. Qu, J. F. Marko, and J. Yan, Nucleic Acids Res 39, 3473 (2011).
  5. X. Zhang, H. Chen, H. Fu, P. S. Doyle, and J. Yan, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109, 8103 (2012).
  6. H. Chen, S. Chandrasekar, M. P. Sheetz, T. P. Stossel, F. Nakamura, and J. Yan, Scientific reports 3, 1642 (2013).
  7. X. Zhang, H. Chen, S. Le, I. Rouzina, P. S. Doyle, and J. Yan, Proceedings of the National Academy of Sciences  (2013).
 
艾滋病免疫动力学
艾滋病已成为当今人类健康最大的威胁之一。寻找有效的HIV疫苗治愈艾滋病,成为当今科学界一个世界性的难题和挑战。现在流行的HIV疫苗研究思路,从理论和实验上,主要是针对CD4+T细胞。我们结合当前HIV艾滋病实验数据,建立了一个比其他模型更真实和详细的HIV模型, 更好地反映了免疫系统对HIV的复杂响应。研究表明,在急性期CD8+T细胞对抑制病毒起到决定性作用,因此我们建议,CD8+T细胞对HIV的作用应该是一个重要的医药研究目标,可用于发展对抗艾滋病的有效疫苗。
  该研究结果的重要性被英国著名的物理综合评论刊物Physics World杂志、英国物理学会(IOP)新闻网站所评论,随后英国物理学会新闻网站的专评也被美国著名学术网站Science Daily.com和 Science Business.net网站等转载。
代表性文献:
  1. Hai Lin and J. W. Shuai,New Journal of Physics, 12 (2010) 043051
  2.  Hai Lin, Dong-Ping Yang, J.W. Shuai,Chaos, Solitons & Fractals, 44 (2011) 153  
  3.  Dongping Yang, Hai Lin, and JW Shuai,Europhysics Letters,   93 (2011) 48001 



 “诊治一体化”纳米抗肿瘤药物的构建
  恶性肿瘤是常见且严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一,如何实现高灵敏、高分辨的肿瘤影像诊断为肿瘤治疗提供有效信息是目前癌症治疗的一大难题。光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)是一种治疗恶性肿瘤的新方法。PDT 的核心要素是光敏剂。电子激发态光敏剂不仅能在特定波长光的激发下,将吸收的光子能量传递给氧,产生一些中间活性物质而杀死肿瘤,还有可能在转变为基态过程时发出荧光。近年来,随着临床诊断成像设备(如腹腔镜、膀胱镜、内窥镜,以及神经外科显微镜)的成熟,在肿瘤的PDT过程中同时进行光敏剂荧光诊断(photosensitizer fluorescence detection,PFD),以提高治疗的靶向性及预后效果也受到越来越多的重视,并将为肿瘤的“精确定位、精确治疗”提供重要保障。我们将纳米化光敏剂的“PDT”和“PFD”策略相结合,利用纳米金棒的可调LSPR性质,以及纳米水凝胶对光敏剂药物的高负载能力,对光敏剂递送体系的组成和结构进行合理设计、优化和整合,构筑一种新型智能纳米光敏剂递送系统,从而实现长循环、可视化、靶向治疗等多功能性(如图1所示)。
代表论著:
  1. 1. Biomaterials, 2012, 33: 7903-7914.  
  2. 2. J Mater Chem, 2011, 21: 7240–7247. 
  3. 3. Nanoscale Res Lett, 2013; 8: 4-12.
  4. 4. Adv Funct Mater, 2008, 18: 2489-2497.
  5. 5. Nanotechnology, 2006, 17: 5995-5999
  6. 6. J Mater Sci: Mater in Med, 2008, 19: 2581-2588.
  7. 7. J Biomed Mater Res A, 2008, 85A: 787-796.
  8. 8. Mat Sci Eng C-Mater, 2003, 233: 113-116.


"仿病毒"基因纳米载体的设计与构建

基因递送是基因治疗中的关键技术。尽管病毒载体在治疗癌症以及遗传性疾病方面已经取得了长足的进展,但是其安全及有效性仍然没有得到完全的保证。非病毒基因载体可以解决病毒载体带来的上述的一些安全性问题,但其将治疗基因导入靶细胞尚需克服以下细胞屏障:细胞膜、溶酶体、细胞核膜或线粒体膜等。

(1)采用2步sol-gel以明胶和硅烷为基础构建出阳离子型的明胶-硅氧烷纳米颗粒(GSNPs,粒径:~ 150 nm,表面电位:~ +25 mV);并可将具有不同功能的穿膜肽、融合肽、核定位肽、线粒体靶向肽等接枝到GSNPs表面。我们的研究发现穿膜肽Tat在细胞内化、核定位等方面起主要作用,而融合肽HA2在逃逸溶酶体上起关键作用。功能多肽修饰的GSNPs可负载并保护质粒DNA,同时修饰Tat和HA2的GSNP可以最大地增强负载基因的基因转染能力。 
  (2)病毒样颗粒(virus-like particles, VLPs)具有与天然病毒相似的生物学性质,且不含病毒遗传物质,无病毒传染性和感染性、较弱的免疫原性、靶细胞特异性强等优点,已作为疫苗成功应用于临床。乙肝病毒(Hepatitis virus B,HBV),具有高效人肝细胞靶向性,为乙肝病毒样颗粒成为基因载体提供了一定的靶向基础。作为乙肝病毒结构蛋白之一的核心蛋白(HBcAg)可以自组装形成正二十面体并具有良好的解聚/自组装功能,其C末端的富集正电荷序列可以通过静电吸引力与核酸相互作用,为基因载体提供了新的选择。我们利用基因工程方法构建,并通过原核表达系统诱导构建了多种以HBcAg为基础的病毒样颗粒。我们的研究发现经Tat修饰后的病毒样颗粒能高效进入细胞,并具有较好的溶酶体逃逸能力及介导外源基因在肿瘤细胞和干细胞内进行高效表达的能力。


代表论著:
  1. 1. Nanomed-Nanotechnol, 2012, 8: 833-841.
  2. 2. Mat Sci Eng C-Mater, 2010, 30: 1260-1265.
  3. 3. Bioconjugate Chem, 2009, 20, 2311–2316.
  4. 4. Mat Sci Eng C-Mater, 2009, 29: 2045-2049.
  5. 5. Nanotechnology, 2008, 19, 445103 (14pp).

脑及肿瘤靶向性纳米材料的研究
 
     为有效治疗中枢神经系统(CNS)肿瘤,就必须将治疗药物转运通过脑部特定血管,即血脑屏障(BBB)。目前。脑部肿瘤治疗的主要限制性因素是药物能否穿透BBB。极少数脂溶性小分子(相对分子质量< 400)可通过自由扩散穿透BBB,大分子必须利用特异性转运系统(如对流、压差、能被BBB系统识别的转运分子)才能被进入脑组织。
  通过化学方法将穿膜肽Tat、SynB以及肿瘤靶向适配体AGO100分别修饰于明胶-硅氧烷纳米粒子(GS)。研究发现修饰有Tat及SynB的GS纳米粒子能跨过BBB;而在AGO100适配体的介导下,纳米材料能有效靶向肿瘤组织。
 (1) 

血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)后致死致残的重要原因。为了控制SAH后的CVS发生,我们以具有良好生物相容性、生物降解性以及表面带正电的Tat- GS纳米粒子作为降钙素相关肽基因(pLXSN-CGRP)的载体材料。结果发现Tat-GS能够介导CGRP基因跨过BBB、在脑组织中进行转染;且小鼠在SAH后的血管痉挛程度明显减轻,神经功能也可得到明显改善。 

   (3)  在外加磁场作用下,穿膜肽Tat修饰后Fe3O4@SiO2 纳米材料能够跨过BBB,且能够在细胞核部位聚集,具有核靶向功能。

代表论著:
  1. 1. Int J Nanomed, 2013; 8: 865–876.
  2. 2. Mater Lett, 2012, 68:94-96.
  3. 3. Int J Nanomed, 2012, 7: 1031-1041.
  4. 4. Int J Nanomed, 2011, 6: 445-452.



 颅骨组织工程修复的研究

临床上对于颅骨缺损的治疗,经历了自体骨嫁接,异体骨移植,到广泛采用金属合金、高分子聚合物等各种人工骨替代材料的过程。虽然各种人工材料各有其优势,但在生物方面和力学功能上总是不尽人意。我们从仿生的角度出发,首先在溶胶-凝胶过程中引入有机组分,通过共价键或氢键等化学键与无机组分结合,得到纳米级复合的明胶-硅氧烷(GS)杂化支架材料。此外,我们还将生物活性分子掺入溶胶-凝胶基质中的&#8220;溶胶-凝胶包裹法&#8221;,可在溶胶转变成凝胶过程中逐步把生物活性分子(如酶、生长因子、抗生素等)包埋于基质。这是一种物理吸附过程,能使生物活性分子表面的微结构得以保存,不影响活性。我们又采用碱溶液后处理、冷冻干燥等一系列方法,制备了多孔、三维、高比表面积、形状和孔隙结构可控(孔径可从几微米到数百微米)的明胶-硅氧烷多孔复合支架材料。同时通过二次冷冻可以使材料形成孔径大小不同的双孔结构。这种双孔结构的支架材料,不仅有利于材料植入体内后细胞长入和代谢物质的交换,而且有望在控制药物释放或者携带生长因子等生物活性物质方面得到有效应用。此外,通过联合使用溶胶-凝胶法与电纺丝技术,我们还制备得到了具有表面光滑,形状规整的多孔明胶-硅氧烷纳米纤维复合支架。多项体内外实验结果表明制备的明胶-硅氧烷杂化材料具有可控的降解性、表面易修饰性、生物活性、生物相容性以及可重复性等优点。细胞实验结果显示成骨细胞及兔骨髓间充质干细胞可以在该支架材料上粘附、伸展、增殖,并且分泌大量的细胞外基质。将此多孔支架材料与骨形成蛋白BMP2、红骨髓进行复合,用去骨瓣减压手术将材料放置在骨窗上,同时采用空白对照来探讨颅骨原位诱导再生。研究结果显示与植入单纯材料和作为空白对照组的相对比,复合骨髓间充质干细胞以及BMP2的支架材料与本实验中的支架材料均能够很好的在兔颅内相容生长并形成新骨,并且能够获得良好的固位,从而为应用组织工程修复大段骨缺损提供良好的基础。 
代表论著:
 
  1. Mat Sci Eng C, 2010, 30: 437-444
  2. Front Mater Sci China, 2008, 2: 172-178.
  3. J. Sol-Gel Sci & Tech, 2003, 26: 1-5.
  4. Biomaterials, 2002, 23: 4765-4773.
  5. J Sol-Gel Sci & Tech, 2001; 21: 115-121.
  6. J Non-Cryst Solids, 2001; 285:116-122.


肿瘤的分子影像诊断与治疗
  (1)通过便捷、环保的微波辅助水热合成法快速制备形貌均一、形貌可控并兼具上转换荧光/顺磁性双功能的β-NaGdF4:Yb,Er(Tm/Ho)纳米晶。通过改变掺杂稀土元素的种类和掺杂比例可以得到从近红外到近紫外波段内的多色发射光。由于在该荧光体基质中掺入磁性的稀土元素Gd,该纳米探针有望应用于MRI和荧光标记结合的双模式检测领域。
 2)通过改进的溶剂热反应,以无水FeCl3为铁源,无水NaAcO为碱源,二甘醇为溶剂和还原剂,柠檬酸三钠为静电稳定剂和共还原剂,成功制备了具有很好的单分散性、胶体稳定性、良好生物相容性且尺寸可控的Fe3O4纳米粒子。我们研究发现对于1.9,3.1,4.2和13.8 nm的Fe3O4纳米粒子,其标准化后的饱和磁矩分别为4.54,13.67,31.98和82.61 emu/g。特别是1.9 nm的Fe3O4纳米粒子具有较低的r2/r1比值(2.03),具有明显的T1造影能力。而经表面修饰配体NTA并螯合金属镍离子后,13.8 nm的Fe3O4纳米粒子可用于蛋白质的磁性分离。 

(3)利用化学方法合成了表面螯合有镍粒子的纳米粒子复合物,并结合VLPs能够在体外进行自组装的优势,进一步构建了具有壳核结构的Fe3O4@VLPs及Au@VLP的复合纳米材料。其良好的生物学性能为纳米材料在MRI及CT等领域的应用提供了更广泛的潜力。 

代表论著:
  1. 1. Nanotechnology, 2012, 23: 225705 (10pp).
  2. 2. Nanoscale, 2013; 5: 2133-41.
  3. 3. J Solid State Chem, 2012, 196:138–144.
  4. 4. Nanotechnology, 2006, 17: 5995-5999.
  5. 5. J Sol-Gel Sci Techn, 2006, 39: 269-274.
  6. 6. J Phys Chem B, 2004, 108, 4338-4341.
  7. 7. Chem Eur J, 2004, 10: 3050-3058.
  8. 8. Inorg Chem Comm, 2004, 7: 572–575.

膜式人工器官
  (1)肝衰竭、肾衰竭以及代谢紊乱常常表现为血液中含有较高浓度的亲脂性毒物,而这些毒物采用常规的血液透析方法难以脱除。针对该问题,提出采用亲和原理实现血液净化,并成功制备一系列有机-无机、有机-有机和无机-无机复合式亲和膜。所构建的系列亲和膜对血液中脂溶性毒物展现了高效的、良好特异性的净化能力。
 (2)较低的亲和容量是制约亲和分离效率的瓶颈问题之一,通过对吸附机理的分析,将导电聚合物引入亲和领域,构建了一种既含有配基又具有导电性能的膜,并将之命名为&#8220;affinity electromembrane&#8221;(&#8220;亲和导电膜&#8221;)。该膜不仅可通过共价键偶联配基,还可通过掺杂方式实现配基的固载,极大的简化了亲和膜的制备过程。更为有趣的是,在微小的电刺激下该膜的亲和容量显著增强,极大的提高了亲和效率,该法有望成为复杂生物组分高效纯化的新型技术手段。        
(3) 仿照体内解毒机理,将具有活性的抗凝血生物分子和解毒生物分子引入亲和导电膜中,获得了以&#8220;串联&#8221;和&#8220;并联&#8221;方式固载的双配基亲和导电膜。在电刺激下,该膜不仅展现了良好的血液净化能力,还展现了极佳的血液和生物相容性,为快速、安全、高效的血液脱毒提供了一种新的途径。 

代表论著:
  1. 1. Journal of Membrane Science, 2013, 428: 70–77
  2. 2. Journal of Membrane Science, 2011, 373: 89–97
  3. 3. Journal of Membrane Science, 2011, 372: 340–345
  4. 4. Journal of Membrane Science, 2010, 354: 86–92
  5. 5. Journal of Membrane Science, 2010, 353: 151–158
  6. 6. Journal of Membrane Science, 2010, 349: 333–340
  7. 7. Journal of Membrane Science, 2008, 325: 801–808

导电高分子纳米材料的制备
  (1)以生物分子作为形貌诱导剂制备导电高分子纳米材料。与其它常规形貌诱导剂相比,采用生物分子作为形貌诱导剂制备导电高分子材料具有绿色环保、成本低、合成方法简单并且可将生物分子的独特性能赋予导电高分子纳米材料等优点。自2006年以来,我们先后采用肝素、明胶、淀粉以及ATP为诱导剂制备出了一系列导电高分子纳米材料,由于兼具生物分子与导电高分子的共同优点,该类材料有望作为导电性生物材料在细胞培养、组织再生领域发挥重要作用。
(2)导电高分子微纳米多级结构的制备。将一维纳米材料进行组装和集成,有目的地制备具有特定形貌的微纳米多级结构,可进一步获得具有新的综合性能新材料。我们采用两步电化学法制备出了导电高分子聚吡咯微纳米多级结构(a)。该多级结构随着制备条件的变化,可在亲、疏水性之间进行转换。   

代表论著:
  1. 1. Macromolecular Rapid Communications, 2006, 27, 926-930.
  2. 2. Chemical Communications, 2007, 2414-2416.
  3. 3. ChemPhysChem, 2009, 10: 1916-1921.
  4. 4. Electrochimica Acta, 2011, 56: 9887-9892.
  5. 5. Synthetic Metals, 2011, 161: 166-172.

导电高分子药物释放体系的制备 

(1)制备出了一种温度敏感的、只能在体温下释放药物的温敏型聚吡咯药物自动释放体系。该体系具有制备简单、携带方便、无需外加电压、不消耗能源、对温度敏感并能在体温下自动释放药物的优点,在药物释放领域具有良好的应用前景。 (2)制备出了一种可生物降解且可弯曲的的新型聚吡咯药物自动释放体系。该体系以醋酸-硝酸纤维素膜为模板,通过化学氧化聚合法于膜的孔隙和表面上形成掺杂的聚吡咯-纤维素复合导电膜。再在复合导电膜一侧磁控溅射不同厚度的活泼金属即可。该体系可在原电池电动势的驱动下释放药物量高达95%,并且金属负极越活泼、活泼金属厚度越厚,药物的释放速率越大。 
  (3)聚吡咯药物芯片的制备。药物芯片是应用微机电技术(MEMS),将微型化、智能化、集成化、可控化的特点整合到药物释放领域中,所开创的新一代药物释放体系。我们将导电聚合物聚吡咯所具有的药物储存释放性能与硅芯片技术相结合,制备出了一种新型的聚吡咯药物芯片。该药物芯片具有药物储存简单、可储存多种药物、药物释放模式多样、细胞相容性好的优点。


代表论著:
  1. 1. Electrochimica Acta, 2009, 55: 271-275.
  2. 2. Electrochemistry Communications, 2010, 12: 1087-1090.
  3. 3. Electrochemistry Communications, 2010, 12: 1367-1370.
  4. 4. Electrochimica Acta, 2011, 56: 9887-9892.
  5. 5. Synthetic Metals, 2013, 163: 19-23.

导电高分子与细胞的相互作用
  (1)聚吡咯纳米线与成骨细胞的相互作用。导电高分子聚吡咯具有优异的生物相容性,是一种具有刺激-响应性能,能对多种细胞的粘附、增殖和功能分化起到促进作用的生物材料。但目前的相关研究大多围绕普通形貌的聚吡咯展开。我们率先研究了聚吡咯纳米线与成骨细胞在电刺激下的相互作用,结果发现在微量恒流电刺激条件下,与普通形貌的聚吡咯相比,聚吡咯纳米线具有更强的促进成骨细胞粘附以及增殖的能力。
  (2)图案化聚吡咯与细胞的相互作用。材料表面的拓扑结构对细胞的多种行为及生理功能均有着显著的影响。因此,有意识的对材料表面进行适当的设计加工,可对细胞的生长、发育、增殖、分化以及迁移等一系列事件加以定位和控制。而与细胞尺寸相匹配的微机电加工技术的迅猛发展,也使得对材料表面进行精确加工并构建图案化表面成为可能。为此,我们构建了一种聚吡咯/类骨磷灰石复合图案,将材料表面的拓扑结构与电刺激相结合,系统考察图案化后的复合材料与成骨细胞之间的相互作用,结果发现图案化聚吡咯/类骨磷灰石图案化复合材料相对于非图案化聚吡咯具有更好的细胞生物功能效应。
  在电刺激48小时后,成骨细胞在(a)图案化聚吡咯/类骨磷灰石以及(b)非图案化聚吡咯表面的生长情况。图(c)和图(d)是在非电刺激时,成骨细胞在图案化聚吡咯/类骨磷灰石及非图案化聚吡咯表面的生长情况。由图可见,当施以电刺激,并位于图案化表面时,成骨细胞的生长与增殖情况最佳。